撰文(wen)：刘传敏 陈海棠
受全球新冠疫情的影响，生物制药行业备受关注，在MAH制度下越来越多的企业进入生物制药CMO行业，但在委托生产过程如何保证药品质量是推进MAH制度的关键问题，也是CMO企业极力想要解决的问题。
根据调研显示“研发企业产品专利保护或关键物料掌控能力”、“现有CMO企业知识产权（商业秘密）保护力度”和“现有CMO企业生产质量体系”是研发企业考虑是否选择委托生产的重要因素。
基于上述的法规和委托双方诉求，本文将提出作为生物制药CMO企业进行委托生产的管理要求，为MAH制度推行和CMO企业委托生产管理提供参考。
上市许可持有人制度(MAH)概述
上市(shi)(shi)许可(ke)(ke)持有人(ren)制度（简称“MAH”)是(shi)指将上市(shi)(shi)许可(ke)(ke)与生产许可(ke)(ke)分离(li)的(de)管(guan)理模式。在这种(zhong)机制下，上市(shi)(shi)许可(ke)(ke)持有人(ren)可(ke)(ke)以将产品(pin)委托给不同的(de)生产商，药品(pin)上市(shi)(shi)许可(ke)(ke)持有人(ren)依法(fa)对药品(pin)研制、生产、经营、使用全(quan)过程中药品(pin)的(de)安(an)全(quan)性(xing)、有效性(xing)和质量可(ke)(ke)控(kong)性(xing)负责。
2019年8月(yue)26日(ri)修订的《中华人民共和国药(yao)品管理法》规(gui)定，MAH于12月(yue)1日(ri)起(qi)正(zheng)式在全(quan)国推广实施。在MAH制(zhi)度(du)下CMO企(qi)业(ye)作为提供药(yao)品生产外(wai)包服务活(huo)动的单位依(yi)法应承担相应责任。
MAH制度下委托生产法规要求
根据《中华人民共和国药品管理法》规定，药品上市许可持有人的法定代表人、主要负责人对药品质量全面负责。药品上市许可持有人应当对受托药品生产企业、药品经营企业的质量管理体系进行定期审核，监督其持续具备质量保证和控制能力。药品上市许可持有人委托药品生产企业生产的，应当委托符合条件的药品生产企业。药品上市许可持有人和受托生产企业应当签订委托协议和质量协议，并严格履行协议约定的义务。
2020年(nian)9月27日(ri)国家药监(jian)局发布了药品(pin)委托(tuo)生(sheng)产质量(liang)协议指(zhi)南(2020年(nian)版(ban))和药品(pin)委托(tuo)生(sheng)产质量(liang)协议模(mo)板(ban)(2020年(nian)版(ban))用于指(zhi)导(dao)、监(jian)督(du)药品(pin)上市(shi)许可持(chi)有人和受托(tuo)生(sheng)产企(qi)业履行药品(pin)质量(liang)保证义务，自发布之日(ri)起施行。
受托企业需具备的条件
具备保(bao)障药(yao)品安(an)全性、有效性和质量可控(kong)性的质量管理(li)(li)、风险防控(kong)和责(ze)任赔偿(chang)等能力(li)，履行相关义务(wu)承担相应责(ze)任，取得相应生产范(fan)围的药(yao)品生产许可证并在效期(qi)内，厂房设(she)施(shi)设(she)备、人员(yuan)、体(ti)系等符(fu)合药(yao)品生产管理(li)(li)规范(fan)。
在进行体系建立(li)时，在合规的基(ji)础上还需要考(kao)虑上市许(xu)可持有人(ren)对产品“把控力(li)”的灵(ling)活(huo)要求。除此(ci)外，还应在内部(bu)考(kao)虑建立(li)保(bao)密(mi)相(xiang)关措施，加强知识产权（商业秘(mi)密(mi)）保(bao)护力(li)度(du)。
委托生产流程
我国(guo)相(xiang)关的(de)药品监管(guan)法律与其(qi)他国(guo)家不(bu)(bu)同，医药产业(ye)基础也(ye)(ye)不(bu)(bu)同，不(bu)(bu)同的(de)公司对于MAH制(zhi)(zhi)度下(xia)的(de)委(wei)托(tuo)生产也(ye)(ye)有不(bu)(bu)同的(de)管(guan)理要求和(he)流(liu)程，以(yi)下(xia)是以(yi)某药企(qi)MAH委(wei)托(tuo)生产管(guan)理为(wei)例制(zhi)(zhi)定的(de)流(liu)程图。
01
需求确定后，药品上市许可持有人应对受托药品生产企业条件及能力、仓储条件、公用系统、生产技术水平、质量保证进行质量审计，对受托方的质量保证能力和风险管理能力进行体系情况、综合评价等。评价受托方是否有能力接受委托生产评估，包括法规符合性评估、厂房设施设备及生产条件、检验并保证药品的质量，并出具书面审计方案和报告，审计材料作为相关证明文件进行保存。
02
质量审计结束后，委托双方可进行技术交流确定工艺技术方面的可执行性，，药品上市许可持有人基于前期的沟通交流与审计情况综合对受托药企进行MAH委托生产可行性评估 ， 确定后续人员、硬件、体系、软件等方面的需求，便于后续委托生产协议与质量协议的签订，规定药品委托生产范围，确定双方责任和义务。
03
协议签订后，双方可根据协议制定技术转移方案，明确沟通机制、技术转移具体内容、方法和可接受标准。技术转移方案批准后，按照方案要求进行技术转移相关工作。涉及到菌种转移的还需要关注菌种转移全程监控相关工作，确保菌种转移过程中转运符合要求，数据真实可靠，并提供菌种库 COA与无噬菌体污染的检测报告 。
04
技术转移完成并评价技术转移合格后，可进行NDA申报等工作，现场核查评审通过后，可进行后续的商业化生产，在上述工作执行过程中，上市许可持有人应对受托企业进行监管。商业化生产前，委托双方还应对后续沟通范围与机制、运输方式、生产计划下达方式进行讨论，受托方进行药品出厂放行，上市许可持有人进行上市放行。上市许可持有人应在商业化阶段生产中对受托药品生产企业的质量管理体系进行定期审核，监督其持续具备质量保证和控制能力。
总结：
我国药品生产企业普遍存在着“多、小、散、乱”的现象，当前我国药品安全事故呈现多发趋势，且大多数都是人为因素。如编造生产和检验记录、擅自更改生产工艺、蒙骗和贿赂检查人员等行为屡见不鲜，不仅破坏了正常市场秩序，也损害了社会公众的健康利益；CMO 与 CDMO行业虽然目前发展迅速，除去具备国际经验的著名CMO公司外，多数国内CMO公司的技术、人员和管理经验都有待发展 。通过委托生产，研发企业可以将资金集中投入于研发领域，释放研发企业的创造力，同时减少生产领域的重复建设，进一步促进社会分工与资源的合理配置。
随着新冠疫(yi)情的(de)影(ying)响，基(ji)(ji)于(yu)MAH制(zhi)(zhi)(zhi)度(du)优化国内制(zhi)(zhi)(zhi)药(yao)资(zi)源配置、降低(di)研(yan)发(fa)资(zi)金(jin)门槛等多种(zhong)优势，众多研(yan)发(fa)企业(ye)(ye)跃(yue)跃(yue)欲(yu)试。MAH制(zhi)(zhi)(zhi)度(du)正式实施后，由研(yan)发(fa)型(xing)MAH主导的(de)委(wei)(wei)托生(sheng)(sheng)产(chan)刚刚起(qi)步，委(wei)(wei)托方(fang)与(yu)受托方(fang)的(de)权责利益划分目(mu)(mu)前仅(jin)凭双方(fang)经验确定。建议生(sheng)(sheng)物制(zhi)(zhi)(zhi)药(yao)CMO企业(ye)(ye)在(zai)进(jin)行(xing)项目(mu)(mu)与(yu)质量体系搭建时，合规的(de)基(ji)(ji)础(chu)上还应考虑药(yao)品(pin)上市许可持有人(ren)对产(chan)品(pin)“把控力(li)”的(de)灵活要(yao)求(qiu)和知识产(chan)权保护需求(qiu)，让(rang)想委(wei)(wei)托生(sheng)(sheng)产(chan)的(de)研(yan)发(fa)企业(ye)(ye)真(zhen)正放心地(di)去(qu)委(wei)(wei)托生(sheng)(sheng)产(chan)，推动MAH 制(zhi)(zhi)(zhi)度(du)落地(di)，提升(sheng)生(sheng)(sheng)产(chan)效(xiao)率，节约生(sheng)(sheng)产(chan)成(cheng)本，同(tong)时保证生(sheng)(sheng)产(chan)质量，实现委(wei)(wei)托生(sheng)(sheng)产(chan)双赢(ying)。
